Ko španske kolonialne čete začelo osvajanje Peruja, je Cuzco ena od trdnjav moči v inkovskega imperija. Njeni prebivalci so strastno branil, dvojno mesto prehajalo iz rok v roke, preden so Inki umaknili leta 1536. Katoliška cerkev odzvala zelo resno z gradnjo katedrale v tako pomembnem kolonialnega mesta v regiji. Katedrala Santo Domingo, se imenuje katedrala Marijinega Blažene Device Marije, je bila zgrajena s skrbnostjo in pozornostjo do detajlov, in nadaljeval gradnjo več kot stoletje. Danes je katedrala je ena izmed najpomembnejših in najbolj priljubljenih turističnih destinacij v Cusco, in zaradi njegovega velikega pomena v zgodovini mesta, in zaradi svoje lepe arhitekture.

Med prihodom španskih conquistadors v Cuzco, najpomembnejši in ugledni templjev v mestu je bila Coricancha - tempelj posvečen boga sonca Inti. Številni zgodovinarji menijo, da je bil to najbolj sveto svetišče v inkovskega imperija. Španci odločili na mestu tempelj Inki graditi svojo katedralo in se uporabljajo hkrati najbolj gradbenega materiala, skozi tempelj Coricancha. Danes lahko obiskovalci še vedno videti majhen znesek porušenih zidov templja Inkov blizu zadnji katedrale.

Cerkvica, ki je znana kot Triumph cerkev, zgrajena leta 1536, kmalu po tem, ko je bilo mesto osvojil. Toda takoj, ko ugotovi Španske oblasti so na teh področjih, je mesto začelo graditi veliko bolj veličasten in impresivno katedralo. Načrti so bili pripravljeni po španski arhitekt Juan Miguel de Veramendi. Katedrala je bila zgrajena v gotskem in renesančnem slogu, ki je značilen za španske sakralne arhitekture v tistem času. Čeprav obstajajo nekateri znaki prisotnosti inkovskega vpliva na versko simboliko stavbe, vključno z vodjo jaguarja na glavnem vhodu v stolnico. Gradnja katedrale se je začela leta 1559. Večina prebivalstva Inkov je bila uporabljena za težka dela pri gradnji templja.

Že stoletja, katedrala postal dom številnih pomembnih verskih predmetov, vključno slavni kip Črnega Kristusa, ki je zatemnjenem s svečami za več stoletij. Menijo, da je to kip pomagala cerkev preživeti in vztrajati po uničujočem potresu leta 1650. Na desni je velik stolp katedrale zvona Maria Angola Bell, 2 metra visok, tehta okoli 6 ton. Njegovo zvonjenje je mogoče slišati na razdalji dvajsetih kilometrov. V katedrali hranijo impresivno zbirko umetnosti segajo več stoletij, vključno s slikami v 1650, ki so najstarejša v mestu.